美国匹兹堡大学蔡仲雨Biomaterials：聚富马酸丙二醇脂基生物材料的合成、功能化、性质、器件制备及其生物医学应用

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Poly (propylene fumarate) (PPF) 聚富马酸丙二醇脂是一种可生物降解可注射的不饱和线性聚酯，自1987年被Sanderson发明以来，由于其出色的生物相容性和可注射可加工性能，在组织工程和药物控释领域均得到了广泛的关注和研究。近三十年来，科学家在PPF的合成、功能化、改性、生物降解、生物相容性、药物控释和组织工程支架制备技术等方面取得了巨大进展。近期，美国匹兹堡大学研究助理教授蔡仲雨和美国俄亥俄州立大学教授David Dean以及阿克隆大学教授Matthew L. Becker，青岛大学教授龙云泽，万勇等合作，对近年来PPF领域所取得的最新新研究成果进行了系统的总结和归纳，并对其未来发展的前景进行了展望。

1. PPF的合成

近年来较为为流行的合成PPF的方法是逐步聚合法，该方法是以富马酰氯和丙二醇为原料，以碳酸钾或者氯化锌为催化剂，分两步聚合PPF。合成的PPF的分子量通常在1000Da-5000Da，分散度在1.5-1. 8左右。但是传统逐步聚合方法通常时间长，能量消耗大，分子量可控性差，而且有不可控的异构化现象产生。最近阿克隆大学Matthew L. Becker教授研究团队通过开环反应（图1），以马来酸酐和环氧丙烷为原料，以Mg(BHT)₂(THF)₂和Mg (EtO)₂为催化剂，制备了PPF。该方法制备的PPF具有分子量可控（700Da-5000Da），分散度低（<1.5），纯度更高等特点。

图 1. 新型的开环反应合成高纯度的PPF。

2. PPF的交联

低分子量的PPF在室温下为液体，因此需要进行交联以便于组织工程等的应用。PPF的交联主要有热交联和光交联两种方法。常用的热交联剂通常有，MMA， NVP， PF-DA，PEG-DMA等，BPO作为引发剂。后来，科学家开发出采用PEG，PCL和PEG-DMA等生物相容性好的物质作为热交联剂。可是，热交联的过程中产生的许多未反应的交联剂、引发剂和促进剂，具有细胞毒性。比如，未反应的NVP由于其内在的细胞毒性，容易导致各种炎症。此外，热交联在制备形貌精准可控的PPF支架材料方面面临许多挑战。因此科学家将目光转向光交联，在光交联反应中，通常采用PPF-DA和DEF作交联剂 （图2）， BAPO作光引发剂。与热交联相比，光交联对于聚合反应具有更好的时空控制，可以在3D打印等技术中应用，在制备支架材料时具有更大的灵活性。

图 2. PPF和DEF进行交联，制备PPF/DEF生物材料。

3. PPF化学改性

化学改性通常采用包埋、表面修饰和共聚等方法对PPF进行改性，以提高PPF基材料的生物相容性、细胞黏附、亲水性以及机械性能等。目前包埋生物陶瓷生物玻璃等手段提高PPF基材料的生物相容性和机械性能。现行的表面功能化方法，多采用各种氨基酸和人工合成多肽（arginine–glycine–aspartic acid (RGD), cyclo RGD, glycine–arginine–glycine–aspartic acid (GRGD)，and RGD-KRSR mixture）对PPF进行改性，进一步增强其生物相容性。PEG与PPF共聚合被用于提高PPF基材料的亲水性，降低血小板粘附，用于心血管修复。采用共聚PCL的方法对PPF进行改性，可增强其生物相容性和材料的机械性能。

4. PPF的生物性能

PPF生物降解产物为富马酸和丙二醇，富马酸是Kreb's cycle的代谢产物，而丙二醇是常见的食品添加剂，这赋予其优异的生物相容性和生物降解性能。在研究其生物降解性能同时，科学家在研究其降解时的各种性质，尤其是可调控的降解性能，以满足不同的需求。比如，PPF的降解速率与PPF的分子量、交联密度、交联剂等密切相关。此外，研究还发现， PPF基材料的体内降解速率通常快于体外降解的速率。PPF基材料的细胞毒性与PPF、交联剂以及对PPF进行改性的分子（材料）性质密切相关。通过观察fibroblasts (L929), pre-osteoblasts (MC3T3), and mesenchymal stem cells (human and canine) (hMSCs, cMSCs) 等细胞在PPF基生物材料中的繁殖、分化、粘附等性质，科学家发现PPF具有可忽略的细胞毒性。而体内降解研究进一步证实其具有非常好的生物相容性。

5. PPF支架的制备

PPF基材料的后合成处理和制备技术的重要性已广为研究人员所意识到。传统的盐淅沥致孔法和气体发泡法等制备PPF支架具有形貌不可控等特点。近年来，静电纺丝、3D打印技术的发展为PPF支架的制备带来新的机遇。目前，3D 打印技术中的立体光刻技术 （stereolithography,SLA），连续数字光处理（digital light processing, cDLP），以及生物打印（ bioprinting）等技术已经被应用到PPF支架的制备这些技术制备的PPF支架，其内部和外部几何结构精准可控，而且孔径大小、形貌、孔隙率等都可以精确控制。俄亥俄州立大学教授David Dean在连续数字光处理（cDLP）打印制备PPF支架方面取得巨大进展 （图3），相对于立体光刻 （SLA）技术线性制备多孔支架, cDLP技术是一种可以点对点的制备技术，因而更加精准和方便，可以更加灵敏和精确的控制PPF支架的几何结构和孔隙率，并易于实现PPF支架的功能化。

图 3. 连续数字光处理技术（digital light processing, cDLP）用于制备PPF基组织工程支架。

6. 结论和展望

开环聚合为合成分子量可控和分散度低的PPF提供了新方法，该方法合成的PPF尤其是为3D打印技术制备PPF基支架材料奠定了基础。而采用各种人工合成的多肽显著提高了其生物相容性。未来，通过精准设计，将各种骨组织生长因子包覆到3D打印的支架或者各种多肽修饰的支架可广泛用于组织工程和药物控释，可为再生医学提供良好的材料和工具。

该论文发表在Biomaterials（Biomaterials 2019, 208, 45-71），论文的第一作者为匹兹堡大学研究助理教授蔡仲雨，通讯作者为蔡仲雨，龙云泽和David Dean教授。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961219301887 

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